Il termine angiogenesi indica la crescita di vasi sanguigni dalla vascolarizzazione esistente. Nel corpo umano, i tessuti metabolicamente attivi sono mantenuti entro poche centinaia di micrometri di capillari sanguigni che consentono lo scambio di nutrienti e metaboliti, per un processo che inizia nell’utero e continua per tutta la vita.
Negli anni ’70, il chirurgo Judah Folkman ipotizzò che la crescita dei tumori dipendesse dall’angiogenesi e che l’inibizione di questo processo potesse costituire un potenziale trattamento per il cancro. Grazie a questa previsione rivoluzionaria, sono stati sviluppati farmaci antiangiogenici che oggi vengono utilizzati per il trattamento di patologie retiniche sia maligne che vascolari.
Avanzamento della ricerca
All’epoca, l’ipotesi di Folkman non fu immediatamente accettata dalla comunità scientifica perché il paradigma dominante era che la formazione dei vasi sanguigni fosse un evento accidentale non correlato alla crescita del tumore. Tuttavia, nel 1979 Folkman e i suoi colleghi riuscirono a creare una coltura a lungo termine di cellule endoteliali capillari in un terreno preparato con cellule di un tumore solido.
Utilizzando queste cellule endoteliali, sono stati sviluppati saggi prototipici riproducibili in vitro, che rimangono tra i modelli in vitro più utilizzati per trovare nuovi stimolatori e inibitori dell’angiogenesi. Più tardi nella sua carriera, Folkman ha sviluppato anche modelli in vivo di angiogenesi.
Negli anni successivi sono stati scoperti fattori proangiogenici di origine tumorale. Un fattore di crescita angiogenico chiamato VEGF-A e un fattore di crescita chiamato fattore di crescita dei fibroblasti 2 (FGF-2) sono secreti dalla maggior parte dei tipi di cellule parenchimali (come quelle muscolari o epatiche) quando sono esposte all’ipossia. Sulla base di queste conoscenze, sono stati identificati una dozzina di fattori angiogenici ausiliari provenienti da tessuti tumorali e non.
I ricercatori hanno ipotizzato che alcuni inibitori endogeni dell’angiogenesi controbilancino i segnali che possono innescare una crescita vascolare persistente a causa del basso tasso di ricambio dei vasi sanguigni nella maggior parte dei tessuti. Nella loro ricerca, Langer e i suoi colleghi hanno purificato un fattore dalla cartilagine che ha inibito per la prima volta la crescita dei vasi sanguigni indotta da un tumore nel tessuto corneale.
Poco dopo, sono stati scoperti nuovi inibitori dell’angiogenesi; gli steroidi (come il cortisone e il desametasone) hanno dimostrato sia in vitro che in vivo di inibire efficacemente l’attività endoteliale, mentre l’eparina ha modulato la loro attività angiostatica. In seguito a ciò è stata scoperta una pletora di opportunità terapeutiche per la terapia del cancro.
Sfide e potenziali terapie
I farmaci che hanno come bersaglio il fattore di crescita endoteliale vascolare sono stati approvati per bloccare l’angiogenesi sia nei tumori maligni che nelle malattie oculari. Poiché alcuni tumori sono resistenti agli inibitori del VEGF o possono sviluppare meccanismi di resistenza, solo una piccola percentuale di pazienti oncologici può trarre determinati benefici.
Diversi farmaci antiangiogenici sono stati approvati per l’uso nell’uomo, in particolare il bortezomib e la talidomide per il trattamento del mieloma multiplo nel 2003 e il bevacizumab per il trattamento del cancro colorettale nel 2004. Anche un recente studio clinico di fase 3 su pazienti affetti da carcinoma ovarico ha mostrato alcuni benefici.
Come monoterapia, bevacizumab non mostra effetti antitumorali soddisfacenti e benefici in termini di sopravvivenza nei pazienti con tumore metastatico. Alla luce di ciò, numerosi studi preclinici hanno esaminato i meccanismi alla base degli effetti sinergici e additivi della combinazione di vari farmaci in diversi modelli tumorali animali (anche quelli con sarcoma).
